Metalen bij auto-immuniteitziekten deel 2

DELEN

Sleutelwoorden: metalen; kwik; auto-immuniteit; multiple sclerose (MS); reumatoïde arthritis (RA); amyotrofische laterale sclerose (ALS); chronisch vermoeidheidssyndroom (ME); Geheugen Lymfocyt Immuun Stimulatie Onderzoek (MELISA®); lymfocyt stimulatie; genetica; vrije radicalen; allergie.

In deel 1 hebben we kunnen lezen wat de gevolgen zijn van metalen op het biologisch systeem, met name bij reumatoïde arthritis.

Multiple Sclerose

Bij Multiple Sclerose (MS) valt een auto-immune T-cel de myelineschede van het centraal zenuwstelsel aan waardoor er gedemyeliniseerde haarden ontstaan. De periventriculaire witte stof, het verlengde merg en de oogzenuwen worden meestal aangetast, maar ieder deel van het CZS kan erbij betrokken zijn. De haarden omgeven meestal de venulae. In actieve haarden wordt vaak een verstoorde bloed-hersen-barrière en oedeem gezien. Ontstoken cellen, waaronder geactiveerde T-cellen, plasmacellen en macrofagen treden op de voorgrond en accumuleren rondom centraal gelokaliseerde vaten en in de omtrek waar myelineverlies plaatsvindt. Microscopische veranderingen omvatten myelineverlies; axons worden echter relatief ontzien. De demyelinisatie veroorzaakt de gebruikelijke symptomen van MS, zoals onder andere afwijkingen aan het gezichtsvermogen, coördinatie, spraak, kracht, gevoel en blaascontrole. Genetisch gezien staat MS in verband met HLA-DR2. De relatief geringe overeenkomst tussen  eeneiïge tweelingen voor wat betreft de ontwikkeling van de ziekte (25-30%) suggereert dat de myeline basisproteïne (MBP) –specifieke T-celrepertoire- verschillend gevormd kan worden, zelfs bij eeneiïge tweelingen, en ook dat andere factoren van kracht kunnen zijn in de pathogenese van de ziekte. Robinson et al. bediscussiëren een relatie tussen MS en genen met of verband houdende met het TCR (T-celreceptor) bèta-keten genencomplex. Verscheidene epidemiologische onderzoeken brengen blootstelling aan milieumetalen in verband met de daaropvolgende ontwikkeling van MS. Ingalls et al beschrijven de uitbarsting en de groepering van MS en andere demyeliniserende ziektes maar ook myasthenia gravis als gevolg van de vervuiling van het milieu door middel van hoge concentraties afval van zware metalen in rioolwater en rivierwater in een gebied.

Irvine et al. ontdekten dat gebieden met een bodem met weinig koper, ijzer en vanadium maar met veel lood, nikkel en zink en drinkwater met weinig seleen en sulfaat kunnen predisponeren tot MS. Kunnen metalen demyelinisatie veroorzaken? Schwyzer et al. bediscussiëren hoe blootstelling aan giftige laagmoleculaire bestanddelen een wijziging kunnen veroorzaken in het eiwit of de glycoproteïne bij de myelineschede. Dit leidt tot de vorming van auto-antistoffen en fagocytose van de beschadigde myeline dat tot de vorming van haarden zal leiden. Er zijn gelijktijdig MBP-specifieke lymfocyten aanwezig in het bloed van MS-patiënten.

Bij ratten blijkt de blootstelling aan methylkwik antistoffen voort te brengen tegen neurotypische en gliotypische eiwitten zoals MBP en GFAP (gliafibreus zuur eiwit). Metalen worden gebruikt voor de aanbloeding van hersen- en zenuwweefsel in de histopathologie.

Als gevolg van een verstoorde bloed-hersenbarrière (bijvoorbeeld na letsel) kunnen metalen het CZS binnengaan, zich binden aan proteolipide eiwit (PLP) of MBP bij myeline en een auto-immuunrespons uitlokken. De verstoorde bloed-hersenbarrière is niet de enige manier waarop metalen het CZS kunnen binnengaan. Chang injecteerde radioactief gemerkt kwik in knaagdieren en demonstreerde vervolgens de depositie van radioactiviteit in de myelineschede van de hersenen. Het is interessant dat verscheidene onderzoeken laten zien dat er geen verschil is tussen het aantal deposities van zware metalen bij autopsies van mensen met MS vergeleken met controlegroepen. Verder vonden de onderzoekers geen verschil tussen het aantal amalgaamvullingen tussen MS-patiënten en controlegroepen noch tussen bloed- en urinegehaltes kwik en lood. Siblerud et al vergeleken laboratoriummetingen van MS-patiënten met metalen tandvullingen met MS-patiënten met verwijderde metalen vullingen. De MS-patiënten die blootgesteld waren aan metaal hadden beduidend lagere gehaltes van rode bloedcellen, hemoglobine, hematocriet, thyroxine, totale T-cellen en CD8+ suppressorcellen dan de MS-patiënten die niet aan metaal waren blootgesteld. De blootgestelde MS-groep vertoonde een aanzienlijk hogere ureum gebonden stikstof in het bloed en meer haar van kwik dan de niet blootgestelde groep. De aan metaal blootgestelde groep MS-patiënten had veel meer (33,7%) te maken met een plotselinge verergering van de ziekte gedurende de laatste 12 maanden in vergelijking tot de niet blootgestelde groep. Een ander aspect van de rol van zware metalen bij de ontwikkeling van MS, is de interactie tussen zink en andere divalente kationen. Het is aangetoond dat zink de verbinding van MBP met hersenmyeline membranen stabiliseert door de aankweking van zijn binding (Zn) aan proteolipide eiwit. Een ander onderzoek bevestigt deze bevinding en onderzoekt ook de kracht van andere divalente kationen met betrekking tot de interferentie van de binding van zink met MBP

De ionen die het meest effectief zijn in de interferentie met de zinkbinding waren cadmium, kwik en koper. De MBP-massa werd echter niet geremd door koper.

Amyotrofische laterale sclerose is een systemisch motorische zenuwziekte die de corticospinale en corticobulbaire kanalen, de buik hommotorische neuronen en de motorische craniale zenuwkernen aantast. De meeste gevallen van ALS betreffen mannen, bij wie het in de midlife-periode begint en twee tot zes jaar duurt. Ongeveer 10% van de gevallen is familiaal en wordt in verband gebracht met een puntmutatie in de genen voor Cu/Zn superoxide-dismutase (SOD). In een recente bespreking suggereert Multhaup dat het meest overtuigende bewijs tot nu toe voor een verband tussen neurologische afwijkingen en oxygene radicale formatie, de sterke verbinding is tussen Familiale ALS (FALS) en mutaties in het Cu/Zn superoxide-dismutase gen. Er is waargenomen dat enkele stambomen van autosomale dominante FALS missende puntmutaties hebben in de genen bij chromosoom 21, cytolische Cu/Zn superoxide dismutase 1 (SOD1). Transgene muizen voor gemuteerde SOD1 ontwikkelen symptomen en een pathologie die lijken op menselijke ALS. Dit onderzoek toont aan dat muterende SOD1 giftigheid gemedieerd wordt door schade aan de mitochondriën in motorische neuronen en dat dit de functionele achteruitgang van motorische neuronen en het ontstaan van ALS bij muizen teweeg kan brengen.

Bij de toediening van antioxidante coënzymen Q10 aan ratten, neemt de hersenmitochondriële concentratie toe en doen neuroprotectieve effecten zich gelden. De rol van vrije radicalen en mitochondriële mutaties in de ALS-pathologie werd recentelijk overdacht door Cassarino en Bennett. Eén kenmerk van ALS is dysregulering van het prikkelende aminozuurglutamaat (GLU) in de extracellulaire ruimte in het CZS en in plasma. Er is aangetoond dat kwik de glutamaatopname remt bij astrocyten. De resultaten van een ander onderzoek laten zien dat kwik zich bindt aan SH-groepen in het astrocytmembraan en het het GLU-transport verstoort. Recent bewijsmateriaal staaft de rol van auto-immune mechanismen in de pathogenese van ALS. Eén onderzoek beschrijft dat ontstoken celinfiltratie in het CZS van ALS-slachtoffers meer voor kan komen dan eerder verwacht werd, en verwijst met name naar de bevindingen van zowel CD4+ en CD8+ omtrent gedegenereerde corticospinale kanalen.

In een ander onderzoek vonden Kerkhoff et al. geen verschil in het aantal T-cellen in het periferische zenuwstelsel p.z.s. tussen patiënten met MND en controlegroepen. Er werden echter een toegenomen MHC II expressie van de ontnerfde cellen van Schwann en makrofagen in de zenuwen met axonale degeneratie gevonden. De groep toonde ook dat de ontstoken celinfiltratie niet ondergeschikt was aan axonale degeneratie. Tot slot verwijst dit overzicht naar onderzoeken die IgG in motorische neuronen in het ruggemerg en in de motorische cortex van ALS-patiënten laten zien in vergelijking tot controlegroepen waarbij geen IgG aanwezig was. In het ruggemerg van ALS-patiënten  werden geactiveerde makrofagen gevonden en in één onderzoek had 75% van de ALS-patiënten meer antistoffen voor calciumkanalen vergeleken met de controlegroepen. De antistoffen staan in verband met een progressie van de ziekte. Bij ALS zijn in een bepaald stadium van de ziekte (o.a. zenuwstelselafwijkingen) duidelijk auto-antistoffen tegen neurale eiwitten aanwezig. In een onderzoek  ontwikkelden zich bij muizen, die blootgesteld waren aan lood, auto-antistoffen tegen neurale eiwitten waaronder MBP en GFAR. Voor zover wij weten, bestaat er geen gepubliceerd onderzoek dat verwijst naar metaalovergevoeligheid bij ALS. In ons laboratorium lieten 12 van de 13 ALS-patiënten die getest werden, positieve lymfocyt-responses zien op metalen in vitro. De observatie dat bij twee verschillende onderzoeken van 120 en 90 eeneiige tweelingen slechts twee respectievelijk geen enkel stel concordant was voor de ontwikkeling van ALS, wijst op de rol van een omgevingsfactor in de pathogenese van ALS. Het is alom bekend dat neurotoxinen, waaronder zware metalen, leiden tot de selectieve dood van bepaalde groepen zenuwcellen. Zware metalen worden in verband gebracht met de ontwikkeling van ALS door omgevings – en beroepsmatige blootstelling. Een onderzoek beschrijft de ontwikkeling van een syndroom dat op ALS lijkt nadat er beroepsmatige blootstelling is geweest aan kwik. Het syndroom verdween toen de blootstelling was beëindigd. In een ander onderzoek van 77 ALS-patiënten en een 80 persoonscontrolegroep werd de blootstelling aan zware metalen in verband gebracht met een relatief hoog risico op de ontwikkeling van ALS. Andere onderzoeken lieten echter geen verband zien tussen beroeps-matige blootstelling aan zware metalen en de ontwikkeling van ALS. Schwarz et al. beschreven de ontwikkeling van ALS bij een jonge verpleegster die per ongeluk blootgesteld werd aan kwik toen een thermometer in de palm van haar hand kapot ging. De concentraties van kwik in het bloed en de urine waren normaal. De onderzoekers concluderen dat relatief kleine hoeveel-heden kwik ALS kunnen veroorzaken zonder dat er andere signalen van kwikvergiftiging te zien zijn. In een onderzoek leidde de verwijdering van metalen vullingen tot de complete vermindering van ALS. Metalen kunnen het CZS binnengaan door de circum-ventriculaire organen en vanwege de lipofiele eigenschappen kunnen ze de bloed-hersenbarrière doorkruisen. Een verstoorde bloed-hersenbarrière verhoogt die doorgang van metalen. Gerapporteerde risico-factoren bij ALS zijn skeletaal letsel en het actief deelnemen aan sport.

Kwikdamp komt voortdurend vrij bij amalgaamvullingen en kan vlot de bloed-hersenbarrière doorkruisen. In de hersenen wordt het geoxideerd in anorganische vorm. Terwijl de halfwaarde-duur van kwikdamp in het bloed erg kort is, kan de halfwaardeduur van kwik dat opgeslagen is in de hersenen, meer dan 20 jaar zijn. Er is bij een autopsie 16 jaar na blootstelling aan kwik, in de zenuwcellen kwik gevonden. Pamphiett en zijn medewerker stelden het lot vast van muizen die intraperitoneaal geïnjecteerd waren met anorganische kwik. De muizen werden geïnjecteerd met kwikchloride (0,05-2 microgram/g lichaamsgewicht) en 5 dagen tot 18 maanden na injectering bestudeerd. Vijf dagen na de injectie werden er kwikkruimeltjes waargenomen in de motorische neuronen van het ruggemerg en de hersenstam. Zes tot elf maanden na de injectie was er nog steeds kwik aanwezig in de motorische neuronen. Aangezien er lage doses van anorganische kwik selectief omhooggebracht werden en door motorische neuronen vastgehouden werden, concludeerden de onderzoekers dat kwik een goede kandidaat is voor het veroorzaken van verspreide motorische neuronziekte. Voor wat betreft metaalkwik, resulteerde 12 uur blootstelling aan 25 microgram kwik/m3 in de depositie van kwikkruimels in motorische neuronen van het ruggemerg waar het 30 weken na blootstelling bleef.

Dieronderzoeken laten duidelijk zien dat de meeste divalente kationen (zoals cadmium, kwik en lood) zich binden aan eiwitten in plasma (bijvoorbeeld albumine, transferrine) en opgenomen worden door niet-specifieke (vloeibare fase) endocytose en teruggaand getransporteerd worden langs de axon naar het soma van de neuron. Dezelfde onderzoeker beschrijft dat metalen door de ion-kanalen binnengaan, bijvoorbeeld lood door de calciumkanalen en kwik door zowel door natrium- als calciumkanalen. Op deze manier kunnen bepaalde toxinen de bloed-hersenbarrière voorbijgaan en zich accumuleren in neuronen. Nadat de longen van muizen geïnjecteerd waren met ijzer, cadmium en kwik, werden deze metalen in de hypoglossale kernen aangetroffen. IJzer- en kwikinjecties in de vibrissae van muizen, resulteerden in de depositie van deze metalen in de gezichtskernen. Nadat er gouddeeltjes waren toegediend aan het nasale slijmvlies, werd er goud gevonden in het axoplasma en in de mitochondriën van de reukzenuwen. Binnen 30-60 minuten na de inenting bereikten de gouddeeltjes de reukbol. Hetzelfde was te zien bij zilver. Bij deze experimenten was er geen morfologisch bewijs te zien van zenuwceldegeneratie noch lieten de dieren een teken zien van neurologische dysfunctie. Reukdysfunctie werd aangetoond bij arbeiders die aan cadmium waren blootgesteld. Het staat nog te bezien of de genetica van de experimentele dieren of een andere factor verantwoordelijk zijn voor de verschillen in uitkomst.

De analyse van micro-elementen van ALS-patiënten laat verschillende resultaten zien. Een onderzoek vond beduidend hogere seleengehaltes en beduidend lagere mangaangehaltes in de rode-bloedcellen van ALS-patiënten in vergelijking tot controlegroepen en tot een groep die bestond uit patiënten met andere neurologische afwijkingen. Een ander onderzoek vond aanzienlijk lagere kwik- en seleengehaltes in het plasma en de rode bloedcellen vergeleken met de controlegroepen. Een derde onderzoek vond hogere kwikgehaltes en lagere seleengehaltes in het haar van ALS-

patiënten vergeleken met de controlegroepen. Analyses van verkalkte stoffen in de frontale cortex van ALS-patiënten lieten beduidend hogere aluminium- en calciumgehaltes zien dan de controlegroepen. Het is bekend dat kwik het Ca transport wijzigt en in de gedegeneerde gebieden van het weefsel van het CZS bij ALS-patiënten is metaalafgeleide kalkafzetting getoond. Eén van de mogelijke verklaringen voor de accumulatie van micrometalen in de hersenen kan het tekort aan ontgiftigingssystemen zijn.

Eén van de belangrijke enzymsystemen is in dit opzicht sulfoxidatie. Over het algemeen hebben patiënten met neurodegeneratieve ziektes zoals de ziekte van Parkinson, ALS en de ziekte van Alzheimer, een gebrekkige sulfoxidatie. De snelheidsbepalende stap is de conversie van cysteïne naar sulfaat dankzij de lage activiteit van cysteïne dioxygenatie. Een lage beschikbaarheid van sulfaat kan ook iemands capaciteit verminderen om metalen te ontgiftigen. In samenhang met ALS wordt ook metallothioneïne besproken. Metallothioneïnen (MT) is een groep van lage moleculaire gewichts-metaalbindende eiwitten. In de polypeptide bestaande uit één keten, zijn 20 van de 61 aminozuren cysteïnen. Bij mensen vertoont MT een complex polyformisme met ten minste 12 MT-genen die gerelateerd zijn aan chromosoom 12. MT heeft een belangrijke rol gespeeld in metaalmetabolisme en homeostase, waaronder het functioneren bij ontgiftiging, opslag van zware metalen, regulering van cellulaire koper- en zinkmetabolisme, opvangen van vrije radicalen, ontstekings- en celproliferatie. Bij gewervelde dieren werden de hoogste MT-concentraties gevonden in de lever, nieren, ingewanden, longen en de testikels. In het menselijke CZS is immunoreactiviteit voor MT hoofdzakelijk ondergeschikt aan astrocyten. De hersenschors en basale ganglia worden sterker bezoedeld door MT dan andere gebieden van de hersenen. Gebieden in de hersenen die hoge concentraties bevatten van Zn zoals het netvlies, pijnappelklier en hippocampus synthetiseren steeds de unieke isoform van MT. Een voorgelegde functie van MT in het CNS is neuronen te voorzien van essentiële ionen zoals Zn en Cu en ze te beschermen tegen giftige ionen. De MT-synthese wordt afgeleid van koper, cadmium, kwik, goud en ook van glucocorticoïden, interferonen, IL-1, endotoxinen, ethanol en stress. Alleen een intra-cerebrale toediening van metalen verhoogt de MT-gehaltes in de hersenen, terwijl systemische toediening dat niet doet.

Sanders et al. merkten op dat de relatieve aantrekkingskracht van metalen voor MT gebaseerd op in vitro onderzoeken, (bijvoorbeeld Hg2+>Ag1+>Cu1+>Cd2+ >Zn2+) zorgt voor een indirect mechanisme voor de inductie van MT via zinkverplaatsing en hiermee samengaand het toestaan van deze giftigere metalen die zich afzonderen terwijl de minder giftige zink vrijkomt. Gebleken is dat de concentratie van Zn verandert in een uitgebreid aantal afwijkingen aan het CZS waaronder alcoholisme, een soort van Alzheimer-dementie, ALS, het syndroom van Down, epilepsie, het syndroom van Guillaine-Barré, hepatico-encefalopathie, MS, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Pick, retinitis pigmentosa, retinale dystrofie, schizofrenie en het syndroom van Wernicke-Korsakov. Daar verscheidene van deze afwijkingen in verband gebracht worden met oxidatieve stress en vanwege het feit dat MT de vorming van vrije radicalen kan voorkomen, gelooft men dat cytokine-afgeleide inductie van MT voor een langdurende protectie zorgt die oxidatieve schade afwendt. De choroïde plexus beschermt de cerebrospinale vloeistof en het CZS tegen giftige metalen. Nadat er lood, kwik en arsenicumsamenstellingen toegediend zijn, accumuleerden deze metaalionen zich in de laterale choroïde plexus met concentraties die 70, 95 en 40 maal hoger waren dan die in het CSF aangetroffen werden.

Eén voorgelegd mechanisme is dat de inhoud van metaalbindende cysteïnen vier maal zo groot is in de choroïde plexus dan in de hersenschors. Methylkwik wordt in astrocyten gevonden en verder kunnen zware metalen tot giftigheid van het CZS leiden doordat het astrocytische mitochondriale DNA wordt aangetast. Bij ALS-patiënten wordt een verhoogde MT-expressie gevonden in de grijze stof van protoplasmische astrocyten in het ruggemerg en beduidend hogere MT-gehaltes worden in de lever en nieren gevonden van ALS-patiënten in vergelijking met controlegroepen.

Aspecten van psychoneuro-immunologie bij auto-immuunziekten

Over het algemeen wordt erkend dat ernstige vermoeidheid één van de kenmerken is van auto-immuunziekte maar ook van allergische ziektes. Bovendien zijn andere vaak voorkomende symptomen neuropsychiatrische symptomen. Deze symptomen worden ook gevonden bij andere ziektes zoals CFS, fibromyalgie of MCS. CFS-patiënten hebben vaak een centrale neerwaartse regulering van de hypothalamische-pituïtaire as hetgeen resulteert in een milde hypocorticisme.

Kernspintomografie (MRI) heeft in de witte massa veel vaker waarschuwende plaatsen aangetoond dan bij gezonde controlegroepen. Een hypothese is dat deze zieke delen ontstekingen vertegenwoordigen en/of demyelinisatie. Gelijksoortige hersenafwijkingen worden ook gezien bij emissietomografie (SPECT). Veel onderzoeken leveren bewijs van chronische immuunactivering bij het chronisch vermoeidheidssyndroom (CFS) en daarmee in verband staande ziektes. De meest vooraanstaande bevindingen zijn een verhoogd aantal CD8+ cytotoxische T-cellen die activerings-markers laten zien. Een andere bevinding is een verlaagde functie van NK-cellen. Eén groep onderzocht het verband tussen affectieve en neuro-endocriene afwijkingen bij MS en ontdekte dat de afwijkingen gerelateerd waren aan de ontstekingsactiviteit bij deze patiënten. De mogelijkheid van chronische metaalafgeleide ontsteking die teweeggebracht was door beroepsmatige en dentale blootstelling aan metaal, werd onlangs onderzocht door Sterzl et al. In dit onderzoek vertoonden patiënten met vermoeidheidsklachten en met of zonder auto-immuun thyroiditis beduidend hogere in vitro lymfocytresponses op anorganisch kwik en nikkel in vergelijking tot gezonde controlegroepen.

Zoals al eerder is getoond, wordt kwik gevonden in de schildklier. Patiënten met psoriasis en atopisch eczeem lieten verbeteringen zien nadat ze minder aan metaal blootgesteld werden door voeding te eten met weinig metaalionen of door het vervangen van dentaal metaal bij metaal-gevoelige patiënten. In een ander Japans onderzoek wordt een lymfocytstimulatietest gebruikt om de causatieve metalen te identificeren. Deze onderzoeken bevestigen de gegevens van de Zweedse wetenschappers met betrekking tot de gunstige effecten van de verwijdering van niet compatibele dentale materialen bij metaalgevoelige patiënten die CFS-achtige symptomen vertonen.

Bij zowel Zweedse als Tsjechische patiënten werd een concordante afname van de lymfocyt-reactiviteit op dentale metalen waargenomen na de vervanging van metaal. Metalen zijn slechts één van de milieuagens die kunnen leiden tot T-cel-gebonden overgevoeligheid van het vertraagde type en dus de multi-symptomen die waargenomen worden in bovengenoemde afwijkingen teweeg kunnen brengen. Andere laagmoleculaire samenstellingen die op dezelfde manier kunnen werken, zijn geneesmiddelen of chemicaliën zoals formaldehyde en isothiazo-linonen. De effecten van milieugif op de dysregulatie van de hypothalamische-pituïtaire as zijn in diersystemen  en bij mensen bestudeerd. Metalen kunnen de endocriene as verstoren door zich te binden aan de cruciale plaatsen in de hypothalamische-pituïtaire as.

Door Weiner et al. en Maas et al. wordt melding gemaakt van de veelbetekenende accumulatie van kwik in de pituïtaire klier. De accumulatie van kwik in de neurosecretorische neuronen van de hypothalamus van knaagdieren wordt beschreven door Villegas et al.

Discussie

In het licht van de huidige kennis, lijkt het aannemelijk dat metalen direct of indirect betrokken zijn bij de inductie of bevordering van auto-immuniteit. Op z’n minst vier verschillende mechanismen kunnen betrokken zijn bij de inductie of bevordering van metaalafgeleide pathologie: de formatie van vrije radicalen, plaatselijke giftige effecten, verkalking en ontsteking. Thans ter beschikking staande literatuur wijst op een mogelijk risico op de inductie van auto-immuniteit bij mensen door metalen. Gebaseerd op dieronderzoeken lijkt het risico geregeld te worden door onder meer genetische factoren. Bijvoorbeeld, bepaalde muissoorten ontwikkelen ANA-antistoffen voor metalen terwijl andere soorten dat niet doen. Bij mensen kan de vatbaarheid voor de effecten van xenobiotica te wijten zijn aan genetisch bepaalde ontgiftigingssystemen waaronder de acetylator-, sulfoxidatie-, aromatische hydrocarbon receptor-, P450- en MT-fenotypen. Bepaalde MHC-structuren kunnen antigenen vertegenwoordigen die T-cellen efficieënter maken dan andere en die dus de ontwikkeling van auto-immuniteit vergemakkelijken. Het vermogen dus om xenobiotica te ontgiftigen samen met de individuele vatbaarheid voor metaal, zijn waarschijnlijk de belangrijkste factoren voor het resultaat van blootstelling aan metaal. Hoewel diersystemen belangrijk kunnen zijn voor de zuivering van verscheidene auto-immuunmechanismen, reproduceren ze slechts gedeeltelijk de klinische ziekte bij mensen. Bij mensen duren zowel de organische als systemisch auto-immuunziektes jaren voort, terwijl bij experimentele diersystemen auto-immuniteit een overgankelijke verschijning is. Om de discrepantie te verklaren, moeten de verschillen in biochemie tussen mensen en experimentele dieren in ogenschouw worden genomen. Dieren die gebruikt worden voor experimentele onderzoeken produceren hun eigen vitamine C, hetgeen de pathologie-effecten van metalen kan neutraliseren. Dieren produceren onder omstandigheden waarin geen stress is, tussen 5 en 40 gram vitamine C per dag. Onder spanning stijgt de productie van vitamine C evenredig. Het tekort aan het kritische enzym L-gulonolactoon-oxidatie (GLO) dat de laatste stap katalyseert in de synthese van L-ascorbinezuur uit D-glucose, behoedt verscheidene geslachten waaronder cavia’s, apen en mensen voor het synthetisch maken van de vitamine. Dit kan één van de factoren zijn die ervoor zorgen dat mensen vatbaarder zijn voor niet alleen de effecten van metalen, maar ook voor de andere stoffen die gegenereerd zijn uit vrije radicalen. Mogelijk is het zo dat dieren vitamine C niet synthetisch maken en dus met een biochemie die in dit opzicht meer lijkt op die bij mensen, geschikter zijn voor onderzoeken naar auto-immuniteit. In een recent onderzoek maten Saxe et al. de concentratie van kwik in de hersenen van Alzheimer – en MS-patiënten en vergeleken die met de gegevens van de controlegroepen. De onderzoekers concludeerden dat vanwege het feit dat er geen verschil was in de kwikdepositie in hersenen van patiënten versus controlegroepen, kwik geen factor kan zijn bij de ontwikkeling van deze ziektes. Gelijksoortige resultaten werden door Funge et al. en Clausen gepubliceerd. Als allergische mechanismen meer dan toxicologische mechanismen opereren bij de ziekte van Alzheimer en MS, mag de interpretatie van deze onderzoeken in twijfel getrokken worden. In tegenstelling tot de toxische effecten van metalen, is de concentratie van metaal bij een gevoelig persoon van minder belang.

Minuutconcentraties van een allergeen kunnen systemische reacties bij gevoelige personen teweegbrengen. In zo’n situatie kunnen metaalafgeleide ontstekingsreacties in de hersenen of elders tot stand komen ondanks de lage concentraties die in biologische vloeistoffen aangetroffen worden. De rol van immunologisch gebonden ontstekingen in bovengenoemde ziektes wordt goed neergezet. Dit is de reden waarom de onderzoeken van Saxe en Fung niet gebruikt kunnen worden als bewijsmateriaal voor het gebrek aan metaalafgeleide pathologie bij MS en de ziekte van Alzheimer. Als we de complexiteit van het immuunsysteem en zijn interactie met het zenuw- en endocriene stelsel in ogenschouw nemen, dan is het duidelijk dat een combinatie van mechanismen verantwoordelijk is voor de totstandkoming van auto-immuniteit. Eén van de meest beslissende factoren blijkt de individuele gevoeligheid te zijn gebaseerd op de genetische constitutie. Andere factoren zijn voeding of zijn van psychologische aard zoals stress. Infectieuze agens kunnen door middel van immunomodulatie het immuunsysteem in gevaar brengen en dus de individuele meer gevoelige effecten overzetten naar de effecten van milieu-agens. De synergetische effecten van deze factoren kunnen een rol spelen bij de neerslag van auto-immuun-ziekte.

Conclusies

Dit overzicht kan samengevat worden in een paar cruciale punten. De gegevens wijzen erop dat metalen het potentieel hebben om de ontwikkeling van auto-immuniteit bij mensen teweeg te brengen of te bevorderen. Chronische metaalafgeleide ontsteking kan de hypothalamische pituïtaire as dysreguleren en een bijdrage leveren aan vermoeidheid en andere niet-specifieke symptomen die karakteristiek zijn voor auto-immuunziektes. Het merendeel van de onderzoeken die tot nu toe uitgevoerd zijn, is vanuit een toxicologische benadering opgezet waaronder epidemiologische onderzoeken en metingen van metaalconcentraties in weefsel en lichaamsvloeistoffen. Hoewel deze onderzoeken blootstelling bewijzen, laten ze geen belangrijke verschillen zien van metaalladingen tussen patiënten en controlegroepen. De toegenomen kennis over individuele gevoeligheid gebaseerd op genotype en fenotype-variabiliteit samen met het gebruik van biomarkers voor de diagnose van deze individuele gevoeligheid, lijken de sleutel te zijn naar de opheldering van de besturingsmechanismen. In het geval van metaalpathologie bij auto-immuniteit, zouden toekomstige onderzoeken longitudinale onderzoeken moeten zijn van metaalgevoelige patiënten in plaats van traditionele patiënt-controleonderzoeken.

Wilt u meer informatie en de volledige literatuur- en onderzoekslijst dan kunt u deze vinden op www.melisa.org. Wij willen Jenny, en Vera Stejskal bedanken voor hun medewerking.

DELEN