Metalen bij auto-immuniteitziekten deel 1

DELEN

Inleiding

Dit artikel kan samengevat worden in een paar cruciale punten. In de vorige uitgave van Beyond Medicine hebben we gezien dat er een relatie bestaat tussen hyperactiviteit bij kinderen en metalen. Het blijkt dat metalen meer invloed hebben op onze gezondheid. De gegevens wijzen erop dat metalen het potentieel hebben om de ontwikkeling van auto-immuniteit bij mensen teweeg te brengen of te bevorderen. Chronische metaalafgeleide ontsteking kan de hypothalamische pituïtaire as dysreguleren en een bijdrage leveren aan vermoeidheid en andere niet-specifieke symptomen die karakteristiek zijn voor auto-immuunziektes. Het merendeel van de onderzoeken die tot nu toe uitgevoerd zijn, is vanuit een toxicologische benadering opgezet, waaronder epidemiologische onderzoeken en metingen van metaalconcentraties in weefsel en lichaamsvloeistoffen. Hoewel deze onderzoeken blootstelling bewijzen, laten ze geen belangrijke verschillen zien van metaalladingen tussen patiënten en controlegroepen. De toegenomen kennis over individuele gevoeligheid gebaseerd op genotype en fenotype variabiliteit samen met het gebruik van biomarkers voor de diagnose van deze individuele gevoeligheid, lijken de sleutel te zijn naar de opheldering van de besturingsmechanismen. In het geval van metaalpathologie bij auto-immuniteit, zouden toekomstige onderzoeken longitudinale onderzoeken moeten zijn van metaalgevoelige patiënten in plaats van traditionele patiënt-controleonderzoeken.

Onze verlangens naar een hoge levensstandaard zorgen ervoor dat een steeds groter, kunstmatig milieu wordt gecreëerd. We worden blootgesteld aan een accumulerende vervuiling door industrie, uitlaten, magnetische velden (van computers, zaktelefoons, lampen), implantaten (zoals bot-schroeven, siliconenborsten, tandvullingen), voeding (conserverende middelen, kleurstoffen) en psychologische stress. Hiermee staat op één lijn dat veel hedendaagse ziektes geleidelijk aan in frequentie toenemen. Hieronder zijn ziektes begrepen als allergiëen, meervoudige chemische gevoeligheid (MCS), chronisch vermoeidheidssyndroom (CFS), gevoeligheid voor elektro-magnetische velden, depressies en de oneindige groep auto-immuunziektes.

Mogelijke factoren bij de pathogenese van auto-immuniteit

Omgevingsfactoren die betrokken zijn bij de ontwikkeling van auto-immuunziektes zijn onder andere bacteriën, virussen en xenobioticum zoals chemicaliën, medicijnen en metalen. Veel gevallen van auto-immuniteit treden op na een infectie. Het lijkt er echter op dat ondanks hardnekkige onderzoeksinspanningen, er geen afdoende bewijs is geleverd dat de samenhang van bepaalde micro-organismen of virussen met de pathogenese van auto-immuunziekte aantoont. Dat onderwerp ligt echter buiten het gebied van dit artikel dat zich zal richten op de huidige kennis met betrekking tot de mogelijke etiologische rol van metalen bij de pathogenese van auto-immuunziekten.

Er zijn verscheidene factoren onderzocht met betrekking tot auto-immuniteit. Bepaalde soorten van het voorname histocomptabiliteitscomplex (MHC) worden in verband gebracht met een verhoogd risico op auto-immuniteit bij diermodellen. Bij mensen heeft de koppeling van het menselijke lymfocyt antigen (HLA) aan de vatbaarheid slechts een relatief voorspellende waarde; het wijst er aldus op dat andere factoren ook bijdragen aan de ontwikkeling van auto-immuniteit. Door de duidelijk grote vertegenwoordiging van vrouwelijke patiënten bij bepaalde auto-immuunziektes (bijvoorbeeld bij SLE is de vrouwelijke overheersende verhouding 10-20:1, bij MS 10:1), wijst het erop dat geslachtshormonen een rol kunnen spelen bij de pathogenese.

Het is ook bekend dat auto-immuunziektes voor het eerst optreden bij vrouwen die kinderen krijgen waarbij de oestrogeen- en progesterongehaltes het hoogtepunt bereiken. De observatie van het feit dat bij één-eiige tweelingen niet altijd dezelfde ziektes ontstaan (bijvoorbeeld het concor-dantiegetal van auto-immuun diabetes is ongeveer 30%), wijst er verder op dat er andere factoren betrokken zijn bij de pathogenese van auto-immuunziekte. In een onderzoek vertoonden de resultaten van HLA-typerende metaalgevoelige patiënten hogere frequenties van bepaalde HLA-antigenen, onder andere HLA DR 4 en HLA B27. In een ander onderzoek was het HLA DR 4 antigen aanzienlijk gestegen bij palladium-gevoelige patiënten.

De effecten van metalen op biologische systemen: giftigheid en allergie

De ons ter beschikking staande literatuur laat duidelijk metaal afgeleide auto-immuniteit zien bij dierlijke systemen. Rapporten die de verbinding leggen tussen blootstelling aan metalen en de ontwikkeling van auto-immuniteit bij mensen, zijn onder andere epidemiologische onderzoeken, beroepshalve blootstelling aan metalen en het veel voorkomen van bijwerkingen die volgen op de behandeling met metaalchelatoren en colloïdaal goud. Metalen in de natuur komen zeker voor bij zwavelgroepen in metaalertsen in de grond. Wanneer ze ten behoeve van industrieel gebruik geëxtraheerd worden, worden ze gezuiverd en verliezen ze daarmee hun chemische stabiliteit. Sommige overgangsmetalen zoals ijzer, kobalt, zink, selenium, molybdeen, magnesium, chroom, mangaan en koper zijn essentieel voor het leven. Andere, zoals titanium, chroom, ijzer, nikkel, koper, palladium, zilver, platina, goud en kwik worden veel gebruikt in de industrie en bij verschillende implantaten. Behalve chroom, ijzer en koper, hebben deze metalen geen vaste functie bij mensen. Metalen oefenen hun effecten op verschillende manieren uit in levende organismen. Ze binden zich

gretig aan sulfhydrylgroepen (SH) maar ook aan OH, NH2 en Cl groepen in proteïnen, enzymen, co-enzymen en celmembranen. De metaalbinding belemmert het cellulaire proces, het veranderende membraan, de permeabiliteit en de antigene potentie van auto- loogstructuren. Metalen in ionische vorm bereiken celmembranen die kleven aan circulerende bloedproteïnen, voornamelijk het in water oplosbare bestanddeel van lipoproteïnen. Hier is de affiniteit het sterkst bij SH-bevattende moleculen zoals methionine, cysteïne en glutathion. Het is dit kenmerk dat het mogelijk maakt dat ionische metalen zich vrij kunnen wisselen tussen lipo-proteïnen en de macromoleculen van liganden van celmembranen waaronder rode bloedcellen.

De hemoglobine van rode bloedcellen is met name hoog bij SH-groepen hetgeen nader verklaart hoe ionische metalen de verschillende celmembranen kunnen bereiken via het bloed. Vanwege het feit dat metalen in ionische vorm lipofilisch zijn, gaan ze gemakkelijk door de bloed-hersenbarrière. Kwikwasem oxydeert bijvoorbeeld gemakkelijk in de hersenen en het zenuwweefsel in z’n ionische vorm, waar ionische kwik zich bindt met SH-groepen van celmembranen, proteïne en hersenenzymen. De giftige effecten van metalen worden onder andere bemiddeld door de vorming van vrije radicalen, stoornis van het celmembraan of enzymremming. Door zich te binden aan celmembranen, veranderen de metalen de membraanvulling, hetgeen ertoe kan leiden dat er een veranderde membraanpermeabiliteit ontstaat, verkalking en celsterfte. Metalen binden zich ook aan mitochondriën, waardoor ze de celrespiratie beschadigen. Afhankelijk van genetisch bepaalde ontgiftigingssystemen, kan iemand meer of minder blootstelling aan toxische metalen verdragen voordat er schadelijke effecten te zien zijn. De immunologische effecten van metalen zijn ofwel niet-specifiek zoals immunomodulatie, of antigeenspecifiek zoals allergie en auto-immuniteit. Metalen kunnen als immuno-onderdrukkers werken (cytostaticum) of als immuno-adjuvanten (niet-specifieke activering van het immuunsysteem). Een voorbeeld van immunomodulatie is het vermogen van metalen om de cytokine-productie in vitro en in vivo te wijzigen. De ontstane onevenwichtigheid tussen Th1 en Th2 kan leiden tot immuno-ontregeling hetgeen uitmondt in een aangetaste cellulaire immuniteit en/of afwijkende humorale immuniteit, dat kan culmineren in een auto-immuunziekte.

Heo et al. ontdekten dat lood en kwik de IL-4 productie verhogen door een Th2 kloon (en de Thi-proliferatie onderdrukken) in vitro en in vivo. Dit suggereert dat deze metalen een auto-immuun-repons kunnen veroorzaken door het ontregelen van de balans tussen Th1 en Th2, dat de productie van anti-lichamen voor lichaamseigen antigeen kan vergroten. Een ander voorbeeld is de verhoging van de intensiteit en duur van antigeenspecifieke IgE responses door goudzouten, kwik, platina en aluminium. Metalen kunnen ook een allergie veroorzaken bij genetisch vatbare personen. De meesten zijn type 4 (overgevoeligheid van het vertraagde type, zoals contactdermatitis) maar er worden soms ook reacties van het snelle type waargenomen. Het kan voorkomen worden dat cellulaire reacties die teweeggebracht worden door metalen ergens anders in het lichaam gaan werken dan waar de metalen geplaatst zijn. Het is gebruikelijk dat metaalallergie gediagnostiseerd wordt door de lapjesproef. Deze methode heeft echter verscheidene bezwaren: een objectieve interpretatie is moeilijk; de toepassing van allergeen op de huid kan een bestaande allergie verergeren, en als laatste voedt het het risico op een nieuwe overgevoeligheid.

Onlangs vergeleken Penz et al. de diag-nostische efficiency van de expressie van CD69 activatie-markers, het vrijkomen van cytokine en lymfocytenstimulatietest (LST) bij een nikkelallergie. Van de testen had LST de hoogste diag-nostische efficiency (87%) voor de diagnose van nikkel-overgevoeligheid. LST wordt reeds tientallen jaren gebruikt bij immunologiediagnoses voor overgevoeligheid van het vertraagde type.

Geheugen Lymfocyt Immuun Stimulatie

Onderzoek (MELISA®) is erg nuttig voor de diagnose van metaalallergie in vitro. Verscheidene mechanismen worden voorgelegd in verband met de werking van metalen binnen het immuun-systeem en hoe deze leiden tot auto-immuniteit. Metalen binden zich aan SH en andere groepen, en veranderen daarbij “eigen” eiwitten die via T-cellen B-cellen kunnen activeren en zuiveren het doel van de gewijzigde “eigen”eiwitten voor auto-antistoffen. Dankzij kruisreacties kunnen de T-cellen ook reageren op het natuurlijke eiwit. De directe metaalbinding aan MHC II zonder een voorafgaande bewerking door antigeen-presenterende cellen of zelfs direct aan de T-celreceptor wordt ook voorgelegd.

Een andere mogelijkheid wordt beschreven in een onderzoek over scleroderma waar auto-antigenen de metaalbindende plaatsen beheersen, die na binding vrije radicalen zullen voort-brengen. Vrije radicalen zullen de auto-antigenen fragmenteren en stellen daarbij cryptische epitopen bloot die dan auto-immuniteit teweeg kunnen brengen. In dit geval is het metaal geen onderdeel van de auto-immuunepitoop.

In zijn prachtige wapenschouwing over metaalafgeleide auto-immuniteit, levert Bigazzi  verder bewijsmateriaal dat metalen een afwijkende MHC II expressie op doelcellen kunnen veroorzaken, T-suppressorcellen kunnen remmen, wijzigingen kunnen veroorzaken in het ideotoop- anti-ideotoopnetwerk en thermische-schok-eiwitten teweeg kunnen brengen. Deze en andere factoren kunnen een rol spelen bij metaalafgeleide auto-immuniteit.

Auto-antistoffen

Auto-antistoffen komen voor bij systemische en orgaanspecifieke auto-immuunziektes. Daar auto-antistoffen soms voorkomen voordat de ziekte aanvangt, kunnen ze gebruikt worden als voorspellende markers.

Sommige zijn ziekte-specifieke markers en worden gebruikt om een diagnose te stellen, om progressie vast te leggen en om de ziekteuitslag te voorspellen. Van zowel medicijnen als zware metalen is bekend dat ze auto-antistoffen teweegbrengen. Monestier et al. ontdekten dat een behandeling met D-penicillamine (D-pen) of quinidine, 2 medicijnen voor mensen, resulteerde in de productie van auto-antistoffen tegen chromatine antigenen bij genetisch vatbare muizen. De mogelijkheid van zware metalen om auto-antistoffen teweeg te brengen, is door middel van diermodellen onderzocht. Oorspronkelijk was het beschreven door Druet, maar daarna is het door anderen bevestigd. Eneström et al lieten bij genetisch vatbare muizen zien, dat zowel kwik als zilver anti-nucleolaire antilichamen (AnoA) teweegbrengen die gericht zijn tegen fibrilla. Terwijl kwik bovendien leidde tot een systemische depositie van het immuuncomplex en een polyklonale activering van B- en T-cellen, deed zilver dat niet. Pollard en collega’s die dezelfde resultaten demonstreerden met betrekking tot kwik, ANoA en fibrilla, stellen zich voor dat kwik zich bindt aan de thiolen in de cysteïne groep van fibrilla waarbij het zijn antigene potentie verandert en vervolgens de productie van auto-antistoffen uitlokt.

Bij patiënten met systemische scleroderma, reageerde bij ongeveer de helft van de patiënten AnoA op fibrilla. Na blootstelling aan kwik, produceerden bepaalde rattensoorten hoge gehaltes van antistoffen tegen laminine. In een recent artikel onderzochten El-Fawal en collega’s de immuunstatus van medewerkers die aan metaal blootgesteld waren en van proefdieren. In de sera van mannelijke medewerkers die blootgesteld waren aan lood en kwik, waren veelvuldig antistoffen aanwezig tegen neuronale cytoskeletale proteïnen, zenuwdraden en herseneiwit. Dit stond in relatie met bloed- en urineconcentraties van deze metalen. Gelijksoortige resultaten werden verkregen bij de dierlijke systemen. Bij ratten die aan metalen blootgesteld werden, vertoonde de histopathologie veranderingen in het centrale zenuwstelsel (CNS) en het perifeer zenuwstelsel maar ook astrogliose. De schrijvers concludeerden dat auto-antistoffen gebruikt kunnen worden om de neurotoxiciteit van milieuchemicaliën in beeld te brengen en dat immuun-mechanismen betrokken kunnen zijn bij de progressie van neurodegeneratie.

Reumatoïde arthritis

De ontsteking van gewrichten wordt bij reumatoïde arthritis gekenmerkt door de invasie van T-cellen in de gewrichtssmeer en de uitbreiding van de geactiveerde macrofaag en fibroblasten in de wand van de bloedvaten. In veel gevallen kunnen de plasmacellen die de reumatoïde factor produceren, ontdekt worden. De gelokaliseerde CD4+ T-cellen laten sterke activiteiten zien en zetten macrofagen en immunoglobine (Ig) producerende cellen in de gewrichten in beweging. Deze macrofagen produceren eiwitafbrekende enzymen en pro-ontstekingscytokinen zoals IL-1 en TNF die bijdragen aan kraakbeen- en botdestructie. Het T-cell activerende antigeen wordt op dit ogenblik niet herkend. Reumatoïde arthritis wordt verbonden met leucocyten antigen-DR4, hetgeen erop wijst dat antigenen die op dit HLA-soort verschijnen, belangrijk kunnen zijn bij de pathogenese van de ziekte. Op veel plaatsen in gewrichtsvliezen lijken de histopathologische bevindingen op die van een klassieke overgevoeligheidsreactie van het vertraagde type. De meerderheid van deze synovialevliezen T-cellen is van de geheugensoort en drukt activeringsantigenen uit zoals HLA-DR en transferrine receptoren aan de oppervlakte. Grote, sterke HLA-DR positieve macrofagen en dendritische cellen vormen een hecht contact met de T-cellen. In vergelijking tot normale synoviaal lijnende cellen, zijn reumatoïde synoviale dendritische cellen bijzonder efficiënt bij de allogene T-celactivering. Bovendien zijn de meeste gegevens van mensen verenigbaar met de hypothese dat RA niet veroorzaakt wordt door antistoffen voor type 2 collageen, maar dat de ontstekingsrespons versterkt wordt door de productie van deze antistoffen.

Het reumatische gewricht laat ook een toegenomen activiteit zien van macrofagen en leukocyten die reactieve vormen van oxygeen produceren, de zogenaamde reactieve oxygeen species of vrije radicalen. Overgangsmetalen staan erom bekend dat ze de vorming van vrije radicalen katalyseren (bijvoorbeeld de Fenton reactie). Gebleken is, dat ROS de kraakbeenbestanddelen verminderen en de leukocyten collagenose activeren. Bovendien mediëren vrije radicalen lipide peroxidatie en oxyderen Ig, welke ook gevonden wordt in het reumatische gewricht.

Pedersen et al bediscussiëren het verband tussen de blootstelling aan zware metalen in verf-kleurstoffen en de ontwikkeling van RA. De causale relatie tussen metalen en de ontwikkeling van RA wordt door Kusaka bekeken. Met name de behandeling van RA omvat de toediening van goudzout, penicillamine, antioxidanten en sulfapreparaten. Er komen veel bijwerkingen voor bij de behandeling met goudzout en penicillamine en de symptomen bij de betrokken patiënten lijken op die van patiënten die chronisch aan metaal blootgesteld zijn.

Colloïdaal goud is een routinebehandeling van RA. De effecten van goudmedicijnen zijn onder andere de remming van monocytafgeleide proliferatie van lymfocyten. Verder accumuleert goud in lysosomen van macrofagen en stabiliseert lysosomale membranen, hetgeen tot een verminderde productie van vrije radicalen leidt. Het is bekend, dat therapeutisch goud de ziekte soms kan verergeren en dat het fosfolipase C (PLC) en arachidonzuur toeneemt bij RA-patiënten.

Goud heeft een wisselwerking met seleen in vivo, waarbij het aantal essentiële sporenelementen verminderd wordt . Goldberg et al. ontdekten dat, in tegenstelling tot andere metalen, goud in lage concentraties de leukocyte collageensynthese stimuleert, terwijl hogere concentraties de collageensynthese verminderen. Goud brengt ook de productie van metallothioneïne teweeg. Er moet bij de behandeling van RA-patiënten met goudpreparaten rekening gehouden worden met het feit dat een goudallergie tegenwoordig veelvuldig voorkomt, zoals blijkt uit een onderzoek. In dit onderzoek leidde een intramusculaire testdosis van goudnatrium thiomalaat tot een uitbarsting van voorafgaande positieve epidermale en intradermale testvelden met een histologisch en immunohistochemisch beeld dat overeenkomt met allergisch contact-eczeem.

Verscheidene onderzoeken hebben melding gemaakt van de eerste verschijning van goudallergie die vastgesteld werd door middel van een positieve lapjestest na de colloïdale goudbehandeling bij RA. Van de door medicijnen veroorzaakte huidreacties komt goudzout, dat gebruikt wordt bij de behandeling van RA, het meeste voor. Een ander medicijn dat gebruikt wordt bij de behandeling van RA is D-penicillamine (D-pen). Er zijn veel bijwerkingen die 30-60% bedragen, waarvan acute overgevoeligheidsreacties 2-10% bedragen. Ernstige bijwerkingen zijn vergiftiging en auto-immuunverschijnselen. De giftige effecten omvatten thrombocytopenie en leukocytopenie (5-15%), gastro-intestinale afwijkingen (10-30%), verandering of verlies van smaak (5-30%), haarverlies (1-2%), proteïnurie (5-20%) en huidpigmentering. Auto-immuun bijwerkingen komen bij ongeveer 1% van de behandelde patiënten voor en omvatten pemphigus, SLE (systemische lupus erythematodes), polymyositis, lipoïede nephrosis en myasthenie. Daar D-pen een thion is (bevat een SH-groep), werd het lange tijd gebruikt als een chelaatvormer voor verschillende soorten metaalgiftigheid.

Metalen worden ook stelselmatig gebruikt voor de detectie van D-pen en eiwitthionen. Het mechanisme van de werking van penicillamine is door verschillende groepen bestudeerd.

Het is interessant dat in één onderzoek  de histologische bevindingen van kwik-afgeleide glomerulonephritis vrijwel niet te onderscheiden zijn van het beeld dat door D-pen veroorzaakt wordt. Dit impliceert dat het laatstgenoemde geval wellicht niet veroorzaakt wordt door D-pen op zichzelf maar eerder door het gemobiliseerde metaal. Halliwell toonde aan dat de chelaat-vormer Desferal de ijzerafhankelijke vorming van hydroxyl radicalen verhindert die betrokken is bij de destructie van het ontstoken gewricht. Dezelfde schrijver bediscussieert de rol van vrije radicalen bij RA. D-pen oxidatie wordt gekatalyseerd door overgangsmetalen, dat wil zeggen dat het metaal gelijktijdig wordt gesmolten. Gewrichten die gezwollen zijn en pijn doen en andere systemische symptomen, worden gemeld door sommige vrouwen met silicone borstimplantaten. Het zogenaamd verantwoordelijke materiaal, silicone, is een synthetisch polymeer dat een silicone-oxygene ruggegraat bevat. De schrijvers beweren dat de polymeer- en hydrofoobkenmerken van silicone en de aanwezigheid van elektrostatische ladingen en organische zijgroepen, ervoor zorgen dat silicone een ideaal immunogeen is. Daar silicon (Si) een essentieel bestanddeel is van proteoglycanen, kan het met bindweefsel een kruisreactie hebben. In één onderzoek dat 46 patiënten behelsde en als 45 referentiegroep, had 35% van de vrouwen met gezondheidsproblemen vanwege silicone borstimplantaten anti-collageen antistoffen (voor collageen soort I en II) terwijl slechts 8,8% van de referentiegroep dit had.

Multiple Sclerose

Bij Multiple Sclerose (MS) valt een auto-immune T-cel de CNS myelineschede aan waardoor er gedemyeliniseerde haarden ontstaan. De periventriculaire witte stof, het verlengde merg en de oog-zenuwen worden meestal aangetast, maar ieder deel van het CZS kan erbij betrokken zijn.

Vervolg van de rol van metalen bij o.a. MS vindt u in de volgende uitgave van Beyond Medicine. deel 2

DELEN